? ? ? ? 腫瘤免疫療法在過去十年中取得了許多突破,且三大類癌癥免疫療法均已被批準用于臨床:(i) 免疫檢查點阻滯劑 (ICB);(ii) 表達嵌合抗原受體 (CAR) 的基因工程 T 細胞;(iii) 雙特異性抗體 (bsAbs)。 bsAbs是什么?優勢是什么? ? ? ? ?人工bsAbs的開創性設計在60年前提出,用來自兔子體內產生的兩種不同多克隆抗體的抗原結合片段(Fabs),使其重新關聯成雙特異性F(ab')2分子。 ? ? ? ?構建有效的bsAb需要三個構建單元:(i)抗原結合域;(ii)形成同多聚體或異多聚體的多聚化核心;(iii)連接其它嵌段的接頭(圖1A)。 ? ? ? ?抗原結合域可以是抗體片段,例如Fab、可變單鏈片段(scFv)或單鏈結構域抗體(sdAb),也可以是模擬抗體。另一種方法是使用細胞外區域的自然受體或配體來設計bsAbs(圖1A)??贵w多聚化可采用的方式有線性基因融合、域交換策略以及自關聯肽和蛋白質域(圖1B)。目前有多種技術平臺可用于設計bsAbs,并允許根據預期用途微調結合價、化學計量、大小、靈活性和藥代動力學特性。
圖1 bsAbs結構及已知的開發平臺 ? ? ? ?由于許多疾病的發生是多因素的,涉及多種受體、配體和信號級聯,阻斷或調節幾種不同的病理因素和途徑可能會提高治療效果,因此科學家們一直在尋找能夠同時調節多靶點的治療方法。 ? ? ? ?bsAbs的巨大潛力表現在同一分子上可實現兩種特異性結合。根據這種獨特的結合優勢,科學家們設計出相應的多靶點給藥策略,如橋接兩種細胞類型(反式共結合)或使兩個分子在同一細胞膜上結合(順式共結合),bsAbs的結構優勢使多靶點治療這種概念變得更具可實施性。 bsAbs國內外進展 ? ? ? ?自2014年開始,bsAbs的巨大潛力推動著全球范圍內相關產業的快速發展,國內于2017年開始也在相關領域快速布局,且迎來了爆發式的增長。據報道,全球范圍內共進行了193項bsAbs臨床試驗,中國發起或參與的研發制藥企業進行了79項臨床試驗。在如此多的臨床試驗中,國內外制藥企業在bsAbs的研究特點上存在著不小的差異。例如作用機制(MOA),目前國內外在研bsAbs MOA主要分為六個類別,見下表: 表1:國內外在研bsAbs作用機制分類 ? ? ? ?據統計,在全球范圍內,國際藥企bsAbs MOA構建策略著重于T細胞招募(基于CD3活化T細胞,發揮細胞毒性作用)和雙重免疫檢查點阻滯,而國內企業則更偏向在雙重免疫檢查點阻滯。
圖2 國內外bsAbs MOA分布情況 ? ? ? ?此外,國內外藥企在bsAbs研究的腫瘤類型分布上也存在著顯著差異。國際藥企bsAbs臨床研究中,實體瘤(58%)和血液腫瘤(42%)各占近一半,血液腫瘤亞型包括淋巴瘤和白血病。而近91%的中國bsAbs臨床研究位于實體瘤,血液腫瘤的研究僅占9%。 圖3國內外bsAbs 靶標腫瘤情況 小結 ? ? ? ?國內bsAbs MOA設計思路過于局限,腫瘤類別過于單一,絕大多數為實體瘤。因此,國內在抗腫瘤bsAbs研究方面還有很長的路要走,國內企業應該重新審視目前bsAbs靶點的分布,探索更豐富的腫瘤類型。 ? ? ? ?為縮小與國際藥企之間的差距,中國也在加緊步伐建設更全面的醫藥生態系統以及創建一個鼓勵新藥研發的環境。自2017年以來,中國國家藥品監督管理局 (NMPA) 實施了一系列監管改革,優化藥品審批管理流程,加快我國進口藥品審批速度。在國家政策的引導下,越來越多的國內藥企從專注于仿制藥轉向“一流”的新型抗腫瘤候選藥物(包括bsAbs)研究,更多的抗癌藥物也會被研究出來,最終給癌癥患者帶來新的希望。
參考文獻: [1] Sheridan C. Bispecific antibodies poised to deliver wave of cancer therapies.2021 [2] Zhonghan Zhang, Fan Luo, Jiaxin Cao, Feiteng Lu, et al. Anticancer bispecific antibody R&D advances: a study focusing on research trend worldwide and in China.2021 [3] Belén Blanco, Carmen Domínguez-Alonso, et al. Bispecific Immunomodulatory Antibodies for Cancer Immunotherapy.2021 |