? ? ? ?抗腫瘤藥是當前全球新研發的熱點之一,隨著研發進展,腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由于腫瘤的復雜性,不同機制、靶點藥物聯合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。聯合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應或提高治療便利性。 ? ? ? ?目前抗腫瘤聯合治療的藥物開發十分活躍,甚至有從早期臨床試驗階段即進入了兩個或多個創新藥/改良型新藥聯合治療或多個新藥與標準治療的聯合。本文針對PD-1/PD-L1抑制劑聯合LAG-3抑制劑的抗腫瘤作用進行了分析,為臨床和基礎研究提供信息。
? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑
? ? ? ?PD-1/PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death,程序性的細胞死亡。正常情況下,T細胞會在與腫瘤細胞連接時,分辨并殺死腫瘤細胞,這個過程就是程序性死亡。但是如果腫瘤有PD-L1受體,腫瘤細胞借助PD-L1與T細胞表面的PD-1結合,該反應是腫瘤細胞告訴T細胞不要認得這個腫瘤細胞,然后T細胞就不會分辨并殺死腫瘤細胞(圖1a)。PD-1/PD-L1抑制劑屬于免疫檢查點阻斷藥物,其作用機理為PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路,恢復T細胞的正常免疫功能,從而在識別和殺死腫瘤方面發揮作用(圖1b)。 圖1a 腫瘤細胞“逃逸”? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??圖1b 腫瘤細胞“就范” ? ? ? ?各種PD-1/PD-L1抑制劑已獲中國(CDE)及美國(FDA)批準用于治療各種腫瘤。臨床使用的常見PD-1/PD-L1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等。PD-1/PD-L1抑制劑的特點是療效高且不良事件少。但是,當PD-1/PD-L1抑制劑作單一療法時,反應效率低。另外,由于免疫調節信號通路非常復雜以及腫瘤相關基因缺失和突變,即使最初對PD-1/PD-L1治療敏感的患者也可能出現耐藥性或復發。因此,探索PD-1/PD-L1抑制劑分子與靶點藥物、化療、放療等相結合,提高對激活抗腫瘤免疫反應的敏感性,降低耐藥性,受到了制藥企業越來越多的關注。
? ? ? ?LAG-3抑制劑
? ? ? ?淋巴細胞激活基因(LAG-3)是一種I型跨膜蛋白,表達于活化的T細胞、自然殺傷(NK)細胞、B細胞和樹突狀細胞(DC)的細胞膜上,主要通過與MHC II結合(見圖2a),對免疫細胞產生抑制作用。LAG-3作為免疫檢查點家族的一員,是一種對T細胞功能有著多種生物學效應的抑制性分子,在多種類型的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL,tumor infiltrating lymphocyte)中高表達。 圖2a LAG-3結合MHC II? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?圖2b LAG-3的結構
? ? ? ?1990年,Triebel及其同事在人類活性NK和T細胞中發現了LAG-3,LAG-3是一種新型I型轉膜蛋白,屬于免疫球蛋白(Ig)超家族,由498個氨基酸組成。胞外具有四個Ig樣結構域(D1-D4)(圖2b),其中D1結構域包含一個獨特的額外環和一個小的氨基酸序列,可與MHC II結合。胞內具三個高度保守的區域:絲氨酸磷酸化位點、KIEELE基序,以及EP重復基序。其中KIEELE基序是高度獨特和保守的氨基酸序列,參與LAG-3介導的T細胞負調節信號的傳遞。 ? ? ? ?在人類腫瘤患者中,LAG-3高表達于TIL表面,LAG-3在蛋白結構上與CD4(圖2b)類似,兩者的胞外部分均包含4個結構域。實驗表明,LAG-3和T細胞受體(TCR)以及CD4競爭性結合MHC II,進而抑制TCR/CD4介導的T細胞激活。利用抑制劑抑制LAG-3,可解除對T細胞的抑制,增強機體免疫應答。 ? ? ? ?目前全球尚無相同靶點(LAG-3)的單抗產品上市,但百時美施貴寶、默沙東等國外制藥巨頭以及信達生物、恒瑞醫藥、維立志博等國內制藥企業正在開展LAG-3單抗單藥使用以及聯合用藥的臨床研究。
? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯用
? ? ? ?PD-1/PD-L1和LAG-3均屬于免疫檢查點家族,免疫檢查點抑制劑(ICB)的原理為通過靶向受體或配體檢查點蛋白,阻斷免疫抑制腫瘤信號,恢復抗腫瘤的免疫應答。隨著免疫檢查點PD-1/PD-L1和LAG-3抑制劑的不斷開發以及臨床數據的積累,PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯用逐漸引起了人們的關注,且聯用在多種實體瘤和血液系統腫瘤中已展示出令人鼓舞的結果。 ? ? ? ?在小鼠EG7淋巴瘤模型中,LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的組合產生了100%的腫瘤清除,而僅用PD-1抑制劑治療的腫瘤清除率為50%。LAG-3和PD-1的靶向抑制在B16-F10復發性黑色素瘤模型中表現出顯著的腫瘤減少,這些發現表明了LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的協同作用。 ? ? ? ?BMS-986016是由百時美施貴寶(BMS)開發的一種抗LAG-3的全人源IgG4單克隆抑制劑(Relatlimab),主要與抗PD-1/PD-L1聯用,用于治療多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤。2021年3月25日,BMS宣布PD-1抑制劑Opdivo聯合LAG-3抑制劑Relatlimab治療轉移性黑色素瘤的II/III期(NCT03470922)臨床研究B部分結果。714例患者以1:1的比例隨機入組,使用固定劑量Relatlimab(160 mg)與Opdivo(480 mg)聯合治療組,或Opdivo單藥治療組(480 mg),每四周靜脈輸注一次。在既往未治療的轉移性或不可切除的黑色素瘤患者中,與單用Nivolumab相比,顯示了具有統計學意義和臨床意義的無進展生存期(PFS)獲益。聯合治療的患者中,中位無進展生存期(mPFS)為10.12個月,長于PD-1單抗治療的患者的4.63個月。 ? ? ? ?MK-4280(Favezelimab)是默沙東公司研發的一種抗LAG-3人源化IgG4單克隆抑制劑,目前已開展I/II期試驗探索MK-4280作為單一療法或與新型抗PD-1抑制劑(KEYTRUDA)聯用的安全性。2018年第33屆癌癥免疫治療學會(SITC)年會上公布了33例其他治療失敗的實體瘤患者研究數據(NCT02720068):18例患者接受MK-4280單藥治療,15例患者接受MK-4280聯合Keytruda(帕博利珠單抗)治療。MK-4280的劑量范圍為 7 mg~700 mg。結果顯示:單藥治療組中,1例患者腫瘤明顯縮小,疾病控制率為17%;聯合治療組中,4例患者腫瘤明顯縮小,有效率為27%,控制率為40%。
? ? ? ?總結
? ? ? ?聯合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段,PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑作為免疫檢查點抑制劑,兩者聯用的作用機理明確,其聯合使用臨床研究的數據也顯示出了令人鼓舞的結果。因此,LAG-3抑制劑的開發以及LAG-3抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯合使用,將會受到越來越多的關注,最終為患者提供更多具臨床價值的治療手段,造福患者。 ? ? ? ?原創內容未經授權,禁止轉載至其他平臺。
參考文獻: 1)國家藥品監督管理局藥品審評中心,抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則;2020.12.31. 2)XIANBIN KONG, PENG LU, CHUANXIN LIU, etc.: A combination of PD-1/PD-L1 inhibitors: The prospect of overcoming the weakness of tumor immunotherapy (Review). MOLECULAR MEDICINE REPORTS 23:362, 2021 3)Lawrence P. Andrews, Ariel E. Marciscano, Charles G. Drake, and Dario A.A. Vignali: LAG3(CD223) as a Cancer Immunotherapy Target. Immunol Rev.2017 March; 276(1):80-96. 4)Huang RY, Eppolito C, Lele S, ect.: LAG3 and PD1 co?inhibitory molecules collaborate to limit CD8+ T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model. Oncotarget 6: 27359?27377, 2015. 5)Goding SR, Wilson KA, Xie Y, etc.: Restoring immune function of tumor?specific CD4+ T cells during recur?rence of melanoma. J Immunol 190: 4899?4909, 2013. |