? ? ? ?來源：藥明康德 ? ? ? ?在抗癌療法開發領域，RAS和p53蛋白是兩個“臭名昭著”的靶點。一方面，出現在這兩個蛋白上的突變在癌癥患者中最為常見；另一方面，RAS和p53又都是“不可成藥”靶點，傳統的小分子藥物很難有效靶向RAS或p53，直到最近幾年，針對KRAS G12C突變體開發的小分子靶向療法才獲得突破。 ? ? ? ?今日，在頂尖科學期刊《科學》和Science Immunology上發布的兩項最新研究中，由約翰-霍普金斯大學（Johns Hopkins University）學者領銜的研究團隊成功開發出靶向RAS和p53突變體的雙特異性抗體療法。它們能夠識別攜帶RAS基因突變或者TP53基因突變的腫瘤細胞，并且激發T細胞消滅攜帶這些突變的腫瘤細胞。業界專家表明，這是一個令人興奮的突破，《科學》雜志也為這兩項研究專門發表了新聞報道。 ? ? ? ?雙特異性抗體是藥物研發領域的熱點之一，通常的單克隆抗體只能與一個抗原結合，而雙特異性抗體能夠與兩個不同的抗原結合，從而擴展抗體的功能。其中一種重要類型被稱為T細胞接合器（T cell engager）。這種雙特異性抗體的一端與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合，另一端與能夠激活T細胞的T細胞受體（通常為CD3）相結合，從而將T細胞募集到腫瘤細胞附近，激活它們殺傷腫瘤細胞。然而，大多數T細胞結合器靶向的是腫瘤細胞表面表達的蛋白，而RAS和p53蛋白都是細胞內蛋白，那么研究人員又是如何做到用雙特異性抗體來靶向它們的呢？ ▲雙特異性抗體通過激活T細胞殺死癌細胞的示意圖（圖片來源：參考資料[3]） ? ? ? ?原來，雖然RAS和p53是細胞內蛋白，但是它們在細胞內被降解后生成的多肽片段能夠與人類白細胞抗原（HLA）蛋白構成復合體，并且在細胞表面呈現。在癌細胞中，攜帶突變RAS和p53多肽片段的HLA復合體是腫瘤特異性新抗原（neoantigen）的一種。如果能夠針對這種新抗原開發靶向療法，那么就能夠有選擇性地靶向只攜帶RAS或p53突變體的腫瘤細胞。 ? ? ? ?研究人員首先使用噬菌體展示技術（phage display）篩選能夠與攜帶RAS和p53突變體多肽片段的HLA復合體結合的抗體片段，并且成功發現能夠特異性識別這些HLA復合體的抗體單鏈可變區片段（single-chain variable fragment，scFv）。這是一種將抗體的重鏈（VH）和輕鏈（VL）的可變區連接在一起的融合蛋白。他們的研究同時發現，雖然細胞表面存在呈現RAS和p53突變體多肽的HLA復合體，但是它們的水平非常低，每個細胞上表達的復合體數目可能不到10個，比通常抗體療法產生效果需要的抗原表達水平低10倍以上。那么，這樣低水平的HLA復合體能夠用來激發T細胞的免疫反應么？ ? ? ? ?研究團隊花了超過5年的時間來測試不同結構的雙特異性抗體設計，最終發現一種稱為“diabody”的雙特異性抗體設計能夠成功激發T細胞的免疫反應。這種雙特異性抗體沒有通常“Y”字型抗體的Fc端，而是將靶向突變蛋白的scFv和激活T細胞受體CD3的scFv連接在一起構成一種單鏈雙特異性抗體。 ▲靶向突變HLA復合體的雙特異性“diabody”的結構示意圖（圖片來源：參考資料[3]） ? ? ? ?研究人員在小鼠模型中檢驗了靶向突變p53-HLA復合體的雙特異性抗體H2-scDb的抗癌活性。它們先在小鼠身上注射含有攜帶突變p53的癌細胞，6天之后，開始給小鼠輸注不同劑量的H2-scDb抗體或對照抗體。實驗結果顯示，H2-scDb顯著縮小了小鼠體內的腫瘤大小，并且表現出良好的安全性。 ? ? ? ?在治療攜帶突變RAS蛋白的癌細胞的小鼠模型中，靶向突變RAS-HLA復合體的單鏈雙特異性抗體也減緩了腫瘤的生長速度。 ▲靶向突變p53-HLA復合體的雙特異性抗體H2-scDb在小鼠模型中顯著縮小腫瘤體積（圖片來源：參考資料[3]） ? ? ? ?在《科學》雜志上同時發表的評論表示，這些研究首次提供證據表明，通過構建同時靶向CD3的雙特異性抗體，能夠靶向此前“不可成藥”的細胞內靶點，在細胞表面表達水平極低的情況下仍然能夠激活T細胞反應并消滅癌細胞。 ? ? ? ?誠然，這種療法在進入臨床試驗之前還需要進一步優化，由于缺乏抗體的Fc區，它們的穩定性不高，在血液中很容易被清除，導致患者可能需要長時間持續接受輸注來維持雙特異性抗體的有效治療濃度。然而，這兩項研究進一步擴展了雙特異性療法成功靶向的靶點范圍。“對細胞上表達水平很低的靶點，它們也有可能取得成功，這是重大的突破！”評論作者，德克薩斯大學的Jon Weidanz博士說。
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參考資料： [1] New immunotherapy drugs target two evasive cancer-driving proteins. Retrieved March 1, 2021, from https://www.sciencemag.org/news/2021/03/new-immunotherapy-drugs-target-two-evasive-cancer-driving-proteins. [2] Targeting cancer with bispecific antibodies. Retrieved March 1, 2021, from https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/26/science.abg5568 [3] Hsiue et al, (2021). Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation. Science, DOI: 10.1126/science.abc8697. [4] Douglass et al, (2021). Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.abd5515. |
