? ? ? ?來源：E藥經理人 ? ? ? ?2月8日，百奧泰一紙公告宣布終止旗下HER2 ADC藥物BAT8001的臨床試驗，原因是該3期臨床未達到相比對照組（拉帕替尼聯合卡培他濱）的預設優效目標。 這一消息廣受業界關注，多數觀點感慨新藥研發不易。經E藥經理人多方了解，百奧泰臨床失敗因素可能與其臨床試驗設計有關，多番測算后百奧泰決定終止開發。消息公布當天，百奧泰股價跌超18%。 ? ? ? ?由此可見臨床試驗設計在新藥研發中的重要性，為了避免臨床無謂的失敗，更好更快速地將產品推向臨床，E藥經理人農歷新年期間特別采訪了FDA前臨床審批官、國家藥品監督管理局藥品審評中心前首席科學家何如意博士一起探討新藥臨床試驗設計攻略。 01 臨床試驗設計不應該是越花哨越好 ? ? ? ?E藥經理人：如何去定義一個最佳的臨床試驗設計？ ? ? ? ?何如意：不應該是越花哨的越好，也不應該是患者越多越好。用最少的患者、最短的時間，能夠滿足監管機構的要求，來證明該產品在你所追求的適應證上是有效的、安全的、患者獲益大于風險可能是最佳的臨床試驗設計。為了保證試驗成功，無理由的增加樣品量，這也是不對的。作為監管機構，我們一定要保護受試者，所以并不是患者數越多越好，周期越長越好。 ? ? ? ?E藥經理人：當前國內新藥新藥臨床設計處于一個什么樣的水平？ ? ? ? ?何如意：從過去五年來看，中國新藥研發幾乎是從仿制藥為主逐步過渡到仿創結合的發展過程。五年前很少有新藥研發，大家也不太重視，近幾年逐步開始關注，所以新藥臨床試驗設計也幾乎還是處于絕大多數照抄國外同靶點、同類型藥物的階段，沒有太多思考。但近幾年從CDE的申報數據來看，中國新藥研發有非常大的提高，目前正處于一個非常活躍的階段。 ? ? ? ?E藥經理人：您覺得造成藥企照抄國外、沒有更多思考的原因是什么？ ? ? ? ?何如意：中國目前并非處于全新原創藥物的階段，所以最保險、最容易被監管機構接受的就是去照抄和模仿臨床試驗的模式。在這個階段上，就是照抄模仿、從中學習到最后的提高。 ? ? ? ?E藥經理人：這是由政策造成？還是因為藥企想先盈利的動機？哪個原因更重要一些？ ? ? ? ?何如意：這其實倒沒有什么政策的引導，因為這是最省力的、風險最低的。當有突發情況時，譬如2020年新冠疫情爆發時，就凸顯出來我們的臨床試驗設計跟不上，還是按照過去模仿照搬，但又沒有完全一樣的設計，因為新冠太新了，全世界都沒有。你只能用那種很傳統的方法去照搬類似的臨床試驗設計，就像埃博拉病毒、流感，這是一個培養的過程。 ? ? ? ?E藥經理人：去年新冠出來后，很多企業開始研發治療藥物，在像新冠這種全新的藥物研發當中，進步的地方在哪里？遇到的阻礙又在哪里？ ? ? ? ?何如意：最開始新冠出來的時候，做什么樣的臨床試驗設計都有，可謂百花齊放。上百甚至幾百個新冠臨床試驗，有中藥也有西藥，大家都在以過往的模式，用各自的方法在做。但是一年過來了，中國有哪一個臨床試驗真正證明了哪個藥對新冠有效或者證明了對新冠無效。從這么多臨床試驗我們學到了什么，這其實也是值得思考的一件事情。 ? ? ? ?E藥經理人：您覺得導致新冠藥物研發無果的主要問題在哪里？或者說他遇到的是什么樣的阻礙？我們應該怎么去解決？ ? ? ? ?何如意：最大的問題可能是大家對臨床試驗這門科學的認識并不是那么深刻，所以才有了五花八門的臨床試驗設計。有的是想圖一些捷徑，以為臨床試驗就是為了應付監管機構，其實并非如此。臨床試驗是一門科學，臨床試驗都源于臨床試驗設計，臨床試驗設計應該如何做、如何完善，最起碼要尊重臨床試驗設計。 ? ? ? ?E藥經理人：如果從臨床試驗設計到真正把設計方案執行在臨床上，這塊的能力在您看來目前處于什么樣的水平？ ? ? ? ?何如意：目前中國的臨床試驗設計能力相比國際大藥廠要差的很遠，主要是中國臨床試驗人才不夠，以前做仿制藥基本都是以生產環節為主，對臨床試驗這個階段也不重視，中國這方面是需要提高的。 ? ? ? ?E藥經理人：您覺得設計完的方案在醫療機構試驗基地的執行情況，包括主要研究者(Principal investigator, PI)對試驗方案的理解上，與國外有差距嗎？ ? ? ? ?何如意：臨床試驗并不是什么高科技，只要按照設計好的臨床試驗方案，最好不要加任何的理解，按照試驗方案執行就好了。所以，這樣的臨床試驗并不需要非常頂尖的科學家。在美國很多臨床醫生都有機會參與，而在中國希望更多的臨床機構更多的臨床醫生參與臨床試驗。 ? ? ? ?E藥經理人：不同適應證的臨床方案設計有沒有不同，不同在哪里？ ? ? ? ?何如意：其實差別挺大的。簡單打個比方，感染性疾病、高血壓、糖尿病、抗病毒等適應證的1期臨床試驗，一般都在健康人身上完成，在此階段就是要找到一個最高的可耐受劑量。但腫瘤藥物1期臨床試驗只能在患者身上完成，這就造成了做腫瘤藥物要有一些非常有別于其他適應證的臨床試驗設計。不過，從1期到2期抗腫瘤的臨床試驗有一定的序貫性，有數據支持可能在臨床2期就實現上市，但其他適應證是不可能的。 ? ? ? ?E藥經理人：疫情爆發后，國內增加了很多抗病毒抗感染藥的開發，這種新藥要開展臨床的話，需要注意一些什么？ ? ? ? ?何如意：這一類的藥物研發，跟腫瘤思路完全不一樣。因為抗病毒藥的作用機制在體外就會得到非常好的驗證。如果在體外抑制不了病毒，或者消滅不了病毒，在體內要想測出好的結果，基本上是不可能的。所以，這一類的臨床試驗常常是1期、2期的成功率遠遠要高于腫瘤和其他適應證。 ? ? ? ?E藥經理人：單藥和聯合療法會不會也有不一樣？要注意一些什么？ 何如意：單藥最基本就是要證明單藥的安全有效，如果是兩個未知新藥，那么A和B做聯合，需要證明A有效、B有效，證明A+B>A也大于B。除非已知其中一藥無效或只是增加另一藥的療效吸收或排泄。 02 研發一定要差異化 ? ? ? ?E藥經理人：當前很多創新藥企臨床試驗采用國際多中心方式，如何去做好一個成功的臨床試驗設計？ ? ? ? ?何如意：國際多中心涉及挺多方面，首先要面臨不同的監管機構，比如中國和美國，成功的第一步就是臨床試驗設計一定要符合中美兩個國家監管機構的認可，所以需要了解兩個監管機構的異同點。第二，不能單純為了國際多中心而做國際的申報，臨床試驗一定是要相互支持的，不能簡單的重復。目前中國有很多為了走國際化重復申報的例子。 ? ? ? ?E藥經理人：同一個臨床試驗在多中心同時開展，但進度完全不一樣，您覺得是什么在影響他們的進度？ ? ? ? ?何如意：對于美國FDA或者歐盟已經審評審批過的國際多中心臨床試驗，如果沒有特殊必要的修改，我們基本同意企業按照美國或者歐盟審批過的方案去進行，目的是增加中國研究者和研究機構參與國際多中心的機會，通過參與他們能夠有所提高。 ? ? ? ?中美進度不一致現象其實非常明顯，這也是為什么我更喜歡在中國做臨床試驗的原因。中國患者基數大，美國相對要少得多，尤其是一些特殊的疾病，例如肝癌、胃癌，還有一些罕見病，在美國招募患者非常困難。另一個是工作流程也不盡相同，譬如在美國一般都要找國際CRO，而在中國很多時候大公司都有自己的臨床團隊，能夠控制這個進度。 ? ? ? ?E藥經理人：現在我們知道美國的臨床試驗數據一般是可以支持中國的新藥上市申請，但是中國的臨床試驗數據應該還沒法支持到美國，對吧？ ? ? ? ?何如意：其實并非如此，中國接受境外臨床試驗數據支持新藥上市申報是近年才開始的，目的就是為了能夠讓國內患者盡快地享受到國際上最先進的醫藥新產品，減少重復試驗以降低成本。 ? ? ? ?在美國，其實并沒有嚴格意義上的美國產還是國外產，臨床試驗數據絕大部分都來自美國之外。所以FDA的標準就是只要企業提交的臨床試驗數據符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做臨床都可以支持申報。其實中國目前也是朝著這個方向在努力，所以中美之間沒有障礙，只不過很多人可能沒有意識到美國FDA的接納性是更高的。 ? ? ? ?E藥經理人：我們看到四個國產的PD-1在中國已經獲批了很多適應證，但他們在美國提交的適應證并不是在中國已經獲批的那些適應證，您怎么看這個事情？ ? ? ? ?何如意：一個產品到美國到中國能否快速利用某些政策快速上市，譬如有條件批準，是按適應證比目前可獲得的治療更好。這和某個藥基本上關系不大。 ? ? ? ?如果已經有了類似的藥，且擬申請的新藥沒有特殊優勢就不會有特殊待遇，也就是說同樣的適應證能支持中國上市的數據可能并不足以支持在美國有條件批準。所以，這種研發一定要走差異化，要在沒有的適應證上去尋求一個突破。這點中美基本一致，我們是參照美國來實行的。 ? ? ? ?E藥經理人：這些藥企在出海去FDA申報的路上，會因為把握不好FDA的動向和政策，或者說臨床試驗設計不好導致進度差距拉大嗎？ ? ? ? ?何如意：這種情況也會有。但很多時候跨國大公司決策流程并不占很大的便宜，國內在跟進這些領跑的新臨床試驗設計的能力很強。 03? license in產品一定要雙邊協同，不要簡單重復 ? ? ? ?E藥經理人：現在國內有很多通過授權引進的創新藥在國內做臨床，如何做好這一類產品的臨床開發以最快的速度實現上市？ ? ? ? ?何如意：就目前這個階段來說，license in模式應該是快速補充管線的一種方式，因為自主研發過程實在太漫長了，中國目前自主研發能力遠遠落后于國際先進的國家，尤其是美國或歐盟。今后自主研發和license in一定是相輔相成，而且長期伴隨，在未來一段時期，作為中國新藥研發公司的一個基本模式。那么藥企需要考慮的就是如何利用國外的數據加快中國的申報。 ? ? ? ?license in的兩個公司，一個在國外研發，一個在國內研發，最佳情況就是能夠相輔相成、相互支持，然后快速推進，同時在兩個地區實現上市。很多時候看到一些引進項目協調性很差，合作方擔心中國的臨床試驗耽誤了歐美的試驗或者說中國臨床做的不好，影響了整體的數據。 ? ? ? ?E藥經理人：為什么在license in這種合作關系當中，國際的合作方會害怕中國臨床耽誤了歐美的試驗？為什么會出現這種擔憂？ ? ? ? ?何如意：其實＂722＂事件可算做一個分水嶺，如果是“722事件”前的臨床試驗，國際上會有一些擔憂，但“722事件”后，中國在GCP方面已經做得非常好了，可靠性非常好。 ? ? ? ?E藥經理人： license in模式中產品的臨床試驗設計該如何選擇臨床試驗所在地？ ? ? ? ?何如意：這要看license in的是一個什么階段的產品。如果說是一個正處于臨床2期的產品，臨床3期我推薦中美一起做。中國方面，只要證實中國患者跟國際多中心的主體患者群沒有明顯差異就可以免種族差異試驗。不同階段策略不一樣，中國現在可能引進更多的是很早期的產品，那就需要和自己自主研發的管線雙邊協同，而不是簡單重復。 ? ? ? ?E藥經理人： license in模式會對中國的創新藥企的臨床試驗設計能力有提升嗎？ ? ? ? ?何如意：無論是License in，還是license out，美國公司或者國際大一點的公司臨床設計做得非常深入，考慮因素非常多。在這個過程中，對中國企業也是一個觸動。很多中國企業包括我自己都是急于求成，能不做的就不做，能省的就省。國際這些大型藥企做事情會更踏實，會從不同的層面去論證藥品的質量、可靠性、臨床試驗的數據，這些都會對中國藥企有一個很好的幫助。 ? ? ? ?E藥經理人：您如何理解藥審體系的持續改革與完善？ ? ? ? ?何如意：不管是中國、美國，所有國家都有改進的空間，必須承認中國這幾年已經有了很大提高。新藥研發所對應的能力要求越來越細化，不可能一個團隊能覆蓋所有事情。美國已經在這樣做了，譬如他們根據適應證的細化來拆分團隊，現在已經劃成了20多個。此外，還有溝通效率，這在新藥研發當中非常重要。 ? ? ? ?E藥經理人：從2014年的“替尼熱”，到現在的PD-1熱，接下來可能還有ADC熱，很多公司都扎堆同步進入臨床。您覺得從監管層面來說，是否有責任或有義務來影響企業不要集中熱門靶點嗎？ ? ? ? ?何如意：這個責任一定是在于企業，而不在于國家。對監管而言，不管是第一個還是最后一個，審評標準都相同。企業在研發過程中，需要有自己的研發策略。如果排在第一位或第一梯隊，可能要找一個盡快上市的適應證，快速把自己的產品推到市場，這時你可能不在乎適應證大小，市場大小。如果排在后面，一定要做差異化的研發策略，然后利用快速批準政策有條件批準上市。 ? ? ? ?對我而言，企業扎堆同一靶點的藥國家一定是樂見其成的，因為做的越多越能提早將那一類藥品推到類似仿制藥階段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者對藥品的可及性。 ? 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