? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽 導(dǎo)讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了補(bǔ)體的凝集素激活途徑以及巨噬細(xì)胞相關(guān)的內(nèi)容，對(duì)固有免疫系統(tǒng)的“武器庫”有了進(jìn)一步的了解。然而，通常情況下巨噬細(xì)胞只能應(yīng)對(duì)一些小規(guī)模的“攻擊”，因此當(dāng)“入侵者”以絕對(duì)數(shù)量優(yōu)勢“碾壓”時(shí)，巨噬細(xì)胞就將面臨巨大的危險(xiǎn)。在這種情況下，巨噬細(xì)胞就會(huì)呼叫支援，而最常見的援軍就是中性粒細(xì)胞(neutrophil)。盡管在功能多樣性方面，巨噬細(xì)胞是無與倫比的，但是最重要的專職性吞噬細(xì)胞可能還是中性粒細(xì)胞。 中性粒細(xì)胞——免疫系統(tǒng)的步兵 ? ? ? ?我們的所有細(xì)胞都是從血液中汲取營養(yǎng)的，因此每一個(gè)細(xì)胞到血管的距離都不大于我們指甲的厚度。如果有一個(gè)細(xì)胞到血管的距離比這個(gè)更遠(yuǎn)，那么這個(gè)細(xì)胞就會(huì)被“餓死”。由于血管遍布我們的組織，因此血液成為了將援軍帶到身體受攻擊部位的完美載體，而大約有200億中性粒細(xì)胞循環(huán)在我們的動(dòng)靜脈之中。相比于被稱作“哨兵”的巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞更像是“步兵”，它們的工作是殺傷和破壞，并且它們很擅長這份工作。 圖片1：中性粒細(xì)胞 ? ? ? ?中性粒細(xì)胞的生命非常短暫。事實(shí)上，它們從骨髓中產(chǎn)生出來以后，平均5天之內(nèi)就會(huì)走向程序性的死亡。與巨噬細(xì)胞不同，中性粒細(xì)胞不是抗原提呈細(xì)胞，而是血液中隨時(shí)待命的“職業(yè)殺手”。一旦它們被召集，那么僅僅需要半個(gè)小時(shí)，中性粒細(xì)胞就能離開血液并被完全激活。在這種狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞具有令人難以置信的吞噬能力，一旦它們的獵物被吞入，一整套強(qiáng)力的化學(xué)物質(zhì)就在等待這個(gè)不幸的“客人”了。中性粒細(xì)胞也可以產(chǎn)生細(xì)胞因子，警示免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞。最重要的是，被激活的中性粒細(xì)胞可以預(yù)先產(chǎn)生毀滅性的化學(xué)物質(zhì)并儲(chǔ)存在細(xì)胞里，并在需要時(shí)釋放這些物質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)可以把組織變?yōu)椤坝卸镜臏保@對(duì)于入侵的微生物是致命的。事實(shí)上，中性粒細(xì)胞是唯一一種可以使細(xì)胞和結(jié)締組織都溶解的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，在這方面它是獨(dú)一無二的。 圖片2：中性粒細(xì)胞 ? ? ? ?那么你認(rèn)為是什么原因促使機(jī)體可以讓巨噬細(xì)胞存活很長時(shí)間，而中性粒細(xì)胞卻只能存活幾天呢？這難道不是浪費(fèi)嗎？為什么不讓中性粒細(xì)胞擁有像巨噬細(xì)胞一樣長的壽命呢？因?yàn)槿绻媸沁@樣，就太危險(xiǎn)了！中性粒細(xì)胞從血管中出來時(shí)，就已經(jīng)準(zhǔn)備好殺戮了，而在這個(gè)殺戮過程中，對(duì)正常組織總是有損傷的。因此，為了降低這些附帶傷害，中性粒細(xì)胞就注定只能擁有短暫的生命。如果這場戰(zhàn)斗需要更多的中性粒細(xì)胞，那么可以從血液中招募，而中性粒細(xì)胞約占血液中循環(huán)白細(xì)胞的70%。相反，巨噬細(xì)胞作為“哨兵”，需要監(jiān)視入侵者并發(fā)出攻擊信號(hào)，因此巨噬細(xì)胞在組織中存活較長的時(shí)間是合理的。 中性粒細(xì)胞如何遷移出血液 ? ? ? ?你可能會(huì)感到疑惑：如果中性粒細(xì)胞真的那么危險(xiǎn)，那么它們?nèi)绾沃篮螘r(shí)應(yīng)該離開血液，又該前往何處呢？中性粒細(xì)胞肯定不會(huì)在原處離開血液并被激活，而這一過程其實(shí)十分巧妙。在血管內(nèi)部，中性粒細(xì)胞以非活性狀態(tài)存在，并在血液中以很高的速度穿行：大約每秒1mm。如果你和中性粒細(xì)胞一樣大，你就知道這是多么快了！ ? ? ? ?在下圖中，你會(huì)注意到有一種叫做ICAM的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面。而在中性粒細(xì)胞的表面有著另外一種被叫作選擇素配體(SLIG)的粘附分子表達(dá)。正如你所看到的那樣，這兩種粘附分子并不是“好伙伴”，因此它們不會(huì)相互結(jié)合，使得中性粒細(xì)胞可以和血液一起自由穿行。 圖片3：正常情況下的中性粒細(xì)胞 ? ? ? ?現(xiàn)在假設(shè)你的腳趾被木屑劃傷了，碎片上的細(xì)菌激活了腳趾組織中擔(dān)任警衛(wèi)的巨噬細(xì)胞，這些被激活的巨噬細(xì)胞釋放出細(xì)胞因子，如IL-1和TNF，發(fā)出“這里有入侵”的信號(hào)。當(dāng)鄰近的血管內(nèi)皮細(xì)胞收到這些警報(bào)信號(hào)后，它們開始在表面表達(dá)一種叫作選擇素(selectin,SEL)的新蛋白質(zhì)。通常情況下,合成該蛋白質(zhì)并將其運(yùn)輸?shù)窖軆?nèi)皮細(xì)胞表面需要花費(fèi)約6個(gè)小時(shí)。選擇素是選擇素配體的粘附伴侶，因此當(dāng)選擇素在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)時(shí)，選擇素配體可以像魔術(shù)貼一樣，捕獲從旁邊飛馳而過的中性粒細(xì)胞。然而，選擇素和選擇素配體之間相互作用的強(qiáng)度，只足夠使讓中性粒細(xì)胞慢下來，并沿著血管內(nèi)表面滾動(dòng)。 圖片4：細(xì)胞因子介導(dǎo)選擇素表達(dá) ? ? ? ?當(dāng)中性粒細(xì)胞滾動(dòng)時(shí)，它可以緩慢地偵查組織中有無“戰(zhàn)斗”（炎癥反應(yīng)）進(jìn)行的信號(hào)。補(bǔ)體片段C5a和細(xì)菌細(xì)胞壁組分LPS是中性粒細(xì)胞可以識(shí)別的兩種炎癥信號(hào)。當(dāng)它接收到這種信號(hào)時(shí)，中性粒細(xì)胞就可以快速發(fā)送一種叫作整合素(integrin,INT)的新蛋白質(zhì)至其表面。這種快速反應(yīng)非常重要，因?yàn)榇藭r(shí)中性粒細(xì)胞還沒有完全停下來，仍然在血管內(nèi)壁滾動(dòng)。如果它滾得太遠(yuǎn)了，就會(huì)離開選擇素表達(dá)的區(qū)域，并再次提速到“血流速度”。為了盡可能快地得到表達(dá)于表面的整合素，中性粒細(xì)胞會(huì)預(yù)先合成許多整合素并儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，直到需要時(shí)使用。當(dāng)整合素出現(xiàn)在中性粒細(xì)胞表面時(shí)，就會(huì)與表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM發(fā)生相互作用，這種相互作用很強(qiáng)烈，可以使中性粒細(xì)胞停止?jié)L動(dòng)。 圖片5：整合素與ICAM相互作用 ? ? ? ?一旦中性粒細(xì)胞停下來，它就會(huì)受到化學(xué)趨化因子的影響，撬開血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)入組織并遷移到炎癥部位，這些化學(xué)趨化因子包括補(bǔ)體片段C5a以及細(xì)菌蛋白片段f-met肽。所有細(xì)菌的蛋白質(zhì)都有一個(gè)特別的起始氨基酸——甲酰甲硫氨酸(formyl methionine,f-met)，而在人體細(xì)胞中，只有線粒體使用f-met作為起始氨基酸生產(chǎn)蛋白質(zhì)，因此含有這個(gè)氨基酸的人體蛋白少于0.1%。細(xì)菌可以分泌f-met肽，而巨噬細(xì)胞在消化細(xì)菌時(shí)會(huì)吐出f-met肽。因此，C5a和f-met肽就像是一個(gè)“來找我”的信號(hào)，幫助吞噬細(xì)胞定位那些已經(jīng)被固有免疫系統(tǒng)識(shí)別的入侵者。當(dāng)中性粒細(xì)胞經(jīng)過組織時(shí)，可以被如TNF這樣的細(xì)胞因子激活，最后到達(dá)戰(zhàn)場“大開殺戒”。 圖片6：遷移出血管 中性粒細(xì)胞邏輯 ? ? ? ?這一涉及選擇素-選擇素配體結(jié)合使中性粒細(xì)胞滾動(dòng)，整合素-ICAM相互作用使中性粒細(xì)胞停止，以及化學(xué)趨化因子及其受體使中性粒細(xì)胞離開血液的系統(tǒng)，似乎看起來過于復(fù)雜。如果讓一對(duì)粘附分子做這三件事是否會(huì)更簡單呢？是的，的確會(huì)更簡單，但同時(shí)也會(huì)非常危險(xiǎn)。人體中大約有1000億個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞，假如其中的一個(gè)細(xì)胞變得異常并開始在細(xì)胞表面表達(dá)大量的選擇素。如果選擇素的結(jié)合是唯一的條件，那么中性粒細(xì)胞能從血液全部流入正常組織，并在組織中造成巨大的破壞。因此，在中性粒細(xì)胞離開血液及被激活之前，必須表達(dá)三種分子使這個(gè)系統(tǒng)更加安全。 圖片7 ? ? ? ?前面我們提到第一種細(xì)胞粘附分子——選擇素的表達(dá)完全上調(diào)需要約6個(gè)小時(shí)，這是不是有點(diǎn)太慢了呢？一旦巨噬細(xì)胞感覺到危險(xiǎn)，就開始從血液中招募中性粒細(xì)胞，難道不是更好嗎？實(shí)際上并不是這樣。在開始召集援軍之前，你首先必須確定攻擊非常嚴(yán)重。如果巨噬細(xì)胞只是遇到了少數(shù)的“入侵者”，通常在短時(shí)間內(nèi)它不需要幫助就可以處理局面。相反，涉及許多巨噬細(xì)胞的嚴(yán)重入侵可以持續(xù)數(shù)天。參與戰(zhàn)斗的巨噬細(xì)胞持續(xù)表達(dá)細(xì)胞因子是上調(diào)選擇素表達(dá)的必要條件，這樣可以確保只有真正需要時(shí)才會(huì)有更多的部隊(duì)被召集。 
圖片8 ? ? ? ?中性粒細(xì)胞并不是需要離開血液進(jìn)入組織的唯一血細(xì)胞，例如參與抗寄生蟲防御的嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，也必須在寄生蟲感染部位離開血液；成熟后可以變?yōu)榻M織中巨噬細(xì)胞的單核細(xì)胞也需要在適當(dāng)?shù)牡胤诫x開血液；而活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞也必須被派往感染部位。這整個(gè)體系就像是一個(gè)郵政系統(tǒng)，在這個(gè)系統(tǒng)中有幾萬億個(gè)包裹（免疫系統(tǒng)細(xì)胞）需要被投遞到正確的目的地，而這個(gè)投遞的問題通過使用與中性粒細(xì)胞相同的基本策略得到了很好的解決。 ? ? ? ?免疫系統(tǒng)“郵政服務(wù)”的關(guān)鍵特征是，使細(xì)胞滾動(dòng)和停止的“魔術(shù)貼”樣分子，隨細(xì)胞類型和目的地的不同而不同。因此，這些細(xì)胞粘附分子起著“郵政編碼”的作用，確保細(xì)胞被投遞到適當(dāng)?shù)牡胤健Ｊ聦?shí)上，選擇素及其配體都分別歸屬于各自的分子家族，只有選擇素家族的特點(diǎn)成員才可以與選擇素配體家族特定的成員配對(duì)，而對(duì)于整合素及其配體情況也是如此。由于具有這種兩位的“郵政編碼”（選擇素類型和整合素類型），使得有足夠多的“地址”可以用于把許多不同的免疫系統(tǒng)細(xì)胞發(fā)送到正確的位置。通過給免疫系統(tǒng)細(xì)胞配備不同的粘附分子，并給它們的目的地配備相應(yīng)的粘附配體，機(jī)體確保了不同類型的免疫細(xì)胞可以準(zhǔn)確地在需要它們的地方滾動(dòng)、停止并離開血液。 圖片9 總結(jié) ? ? ? ?本期我們主要介紹了中性粒細(xì)胞的功能以及它們遷移出血液并到達(dá)作用部位的途徑，認(rèn)識(shí)了除巨噬細(xì)胞外固有免疫系統(tǒng)的另一種“細(xì)胞武器”。免疫系統(tǒng)有著如此先進(jìn)的機(jī)制，可以高效地使被需要的細(xì)胞快速離開血液，并進(jìn)入組織發(fā)揮作用，同時(shí)也保持著相當(dāng)高的安全性。那么了解了這么多固有免疫系統(tǒng)的相關(guān)知識(shí)后，你是否好奇固有免疫系統(tǒng)是如何識(shí)別“入侵者”的呢？而它又是如何處理病毒的呢？敬請期待下一期的講解！ ? ? ? ?如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2,7,8,9：https://image.baidu.com 圖片3,4,5,6：《How the immune system works》 參考書：《How the immune system works》 ? ? ? ? ? ? ?《免疫學(xué)概覽》 |
